囚室211暴兽出笼，《夺狱困兽》讲述新上任的狱警胡安，一个积极上进的青年，妻子温柔漂亮，又即将身为人父，为了给新单位留下好印象，他在报到之前就来单位值班，却在突发的暴动中不幸被滞留在211牢房。
新任狱警胡安为展示良好职业风貌，提前一天入狱体验工作。而在这一天里，犯人头目“恶母”击伤狱警，带领犯人暴动，监狱陷入了一片混乱……胡安因受伤被同伴丢弃在211囚室，为了避免被犯人们当做人质，他只得乔装罪犯，谋取恶母的信任，试图寻找脱身机会。另一方面，监狱暴动经媒体报道后引起连锁反应，家属们纷纷来到监狱探听消息，却遭到狱警们的毒打，胡安怀有身孕的妻子不幸受伤，而这让本欲确保自己脱身并协助狱方平息事端的胡安做出了疯狂的举动……
威尔·格拉汉姆（爱德华·诺顿）是一名FBI调查员，他接受了一个连环杀人案件的侦破工作，冷酷无情的凶手在杀死每个受害者后，都切掉他们的喉咙部分，威尔怀疑凶手出于某种未知的精神原因而把割走的部位吃掉了。
随着调查工作的进展，威尔不得不求助已经被关进监狱的汉尼拔，希望汉尼拔能分析出凶手的心理动机，但是狡猾异常的汉尼拔利用做心理分析为诱饵，接近威尔后把他刺伤，在最危机的关头威尔出于自卫拔出手枪重创了汉尼拔。
若干年后，汉尼拔被关进巴尔蒂摩精神医院中，作为犯罪行为研究的对象，而威尔也已经离开了联邦调查局，和家人搬到了东海岸的佛罗里达，直到有天，旧日同事杰克的突然来访打乱了他平静的生活——又一个变态连环杀手出现了。
相同的作案方式和手法让威尔一下子就联想到了自己几年前经手过的那个案子，显露出的证据渐渐把嫌疑集中在一个叫弗兰西斯·道拉海德（拉尔夫·菲恩斯）的神秘男子身上。任何行为的出现都有其潜在的心理原因，而这个手段残忍的凶手作案到底目的而在？只有洞悉这一切，才能顺藤摸瓜找出确凿证据将真正的杀人犯绳之以法。为了探询凶手的动机，威尔不得不重新面对他心底最大的恐惧，为了替无辜的受害者们伸张正义，他毅然决定回到巴尔蒂摩，又一次和汉尼拔让人不寒而栗的眼神正面相对……
