《洪武大案》是单元剧，讲的是朱元璋年间判案的故事，是中国第一部古装反贪剧。全剧共分为五个单元，各单元都有让人意想不到的贪污方式，陷阱、圈套五花八门，极具深度的剖析了人们内心深处的不同贪念，在满足受众感观的同时又给人们以启迪，具有强烈的现实意义。
第一系列：钟山雷霆
　　重八秦淮登花船，狎妓群官恶胆生；皇侄朱桓淫逸尽，节妇九死落尘埃！
　　洪武七年监察御史郑士元检举皇侄朱桓在定远知县任上贪赃枉法。朱元璋遂派郑士元和韩宜可查访定远县。
　　在定远县，郑韩二人查知朱桓伙同课税官吴金德等下属横征暴敛，多行不义，霸占民女。副巡检张仪的妻子张妾貌美，朱桓强行将其带回府内，欲行非礼，而张妾坚决不从，自杀而死。朱桓作恶多端，在定远县民愤极大。因私情，朱元璋不想判处朱桓死刑。御史郑士元冒死进谏“若皇亲国戚便法外施恩，则将失信于民，久而久之，法将不法”。朱元璋无奈之下只得将朱桓处死。
第二系列：京师疑狱
　　京师大狱去自如，穷凶首恶窝案藏；刑部尚书貌清廉，君臣斗法揭伪装！
　　洪武十五年四月，百姓黄杰民击登闻鼓状告京师大狱中有人故意放走杀害其子的案犯薛强。朱元璋责令刑部尚书开济查办薛强案，都御史韩宜可协助办案。
　　为找到薛强从狱中逃脱的证据，黄杰民暗中跟踪狱卒胡林，却终究没有找到真凭实据。收受薛家贿赂的开济总是设法维护薛家利益。正当他准备以“查无实据”为由准备结案时，袁沛尧告发薛强近日曾非礼其妻林氏，这证明薛强确实还活着。开济为保全自己，抓捕薛世明，逼其说出薛强在常州的藏身所在，妄图杀人灭口。而在他之前，朱元璋已经抢先命韩宜可派人前往常州抓获薛强。经查证实，开济连同王希哲、杨叔征等多名刑部官吏，以及京师大狱中的狱卒收受了薛家巨额贿赂。
第三系列：钦差大人
　　年少钦差马蹄急，金银美色未能屈；梅图真迹摇心魄，痴情怨女空为尼！
　　洪武十八年夏，户部左侍郎秦升捡举钦差大臣刘玄借巡视灾区之便索贿受贿。朱元璋下诏：将刘玄立即逮捕，命秦升为钦差前往山东巡查灾情和赈灾情况。
　　兖州知府吴兴武、同知喻顺喜等官员为拉笼秦升不择手段，但是终未如愿。获得朱元璋赏识的秦升继续担任钦差大臣巡查苏州。
　　苏州知府蔡玄早有劣迹，已经听闻兖州情况的他先请医生治好秦升的腰疾，又投其所好，以书画琴棋和美女蔡钰引诱秦升。秦升回京述职包庇蔡玄，并借机回苏州私会蔡钰。朱元璋察觉到秦升有不可告人的隐情，便借巡察苏州之机拷审蔡钰，并从秦升家中搜出蔡玄行贿的南宋名画《四梅花图》。最终秦升、蔡玄等犯被诛，蔡珏削发为尼。
第四系列：南粤勋爵
　　战功显赫免死牌，草菅人命鬼门开；难为清官冤如雪，快马一鞭断头台！
　　洪武十三年，番禺知县道同向朱元璋举报了兵马司统帅，朱亮祖在当地拥兵姑息匪患，敛财置产种种不法行为。
　　道同的告发，让朱亮祖恨之入骨。为清除道同这个“隐患”，朱亮祖捏造证据反诬道同勾结元朝的残余势力意图谋反。朱元璋和太子朱标亲临广东巡查，亦被朱亮祖蒙弊，最终听信其一面之辞，下令判斩道同。过后，朱元璋醒悟过来下诏追回派往广州传令的使者。可惜，朱亮祖手下极力催促传令使者快马兼程，赶到番禺处斩了道同。朱元璋非常悔恨，遂召朱亮祖进京，在奉天殿判朱亮祖“斩立决”。
第五系列：状元驸马
　　寒贫学子驸马爷，只憾公主颜色衰；三妻四妾宫外事，黑白两面贩茶盐！
　　洪武三十年，驸马欧阳伦凭借势力指派手下走私茶叶。在当时，而茶叶作为战略物资，由官府控制，用来交换西番地区的马匹。是以明朝廷规定：任何人不得走私茶叶。但欧阳伦怂恿家人征用地方车辆，非法闯关，明目张胆地进行走私。地方官员不堪忍受欧阳驸马仗势骚扰，遂上告朝廷。朱元璋获知情况，将欧阳伦抓捕。欧阳伦的妻子是朱元璋和马皇后所生的安庆公主，但朱元璋为了建立比元政权更稳固的中央集权，也只得大义灭亲。